本文来自微信民众号：神经实际（neureality），作者： CEPELEWICZ，头图来自：东方IC

免疫学家们确认了一个由来已久的直觉：T细胞靠盘算连系时长来晓得什么属于自身，什么属于外界。

为了胜利抵抗入侵身材的生物，我们的免疫体系必需又快又准地区分自身和非自身的细胞[1]。这看起来可以简朴直接，但实际上却很难做到。担任这个使命的主假如T细胞：这是一些在表皮上嵌有大批特定受体的白细胞，每种受体都能举世无双地与某种肽片断¹连系。一旦受体与肽片断连系，T细胞就可以发起一次有针对性的进击。

“它们要在云云大批的自身肽平区分出鲜少的（外来）肽，这简直犹如铁树开花。”加州大学旧金山分校的生化学家奥利昂·韦纳（Orion Weiner）说，“这个使命所请求的特异性和敏感度，都是在应战物理划定规矩所给定的上限。”

¹译者注：肽片断，即peptide fragments。入侵身材的生物含有奇特的蛋白质，而这些蛋白质能被树突细胞（dendritic cells）等免疫细胞吞噬并剖析，末了的产品即肽片断。这些片断可以被显现在某些免疫细胞的细胞膜上，以供T细胞举行辨认。

图中显现的是电子显微镜下的一种叫“T淋巴细胞”的白细胞。它们有能与特定目的份子连系的受体。新研讨发明：这个连系历程的时长，关于区分自身的和入侵病原体的蛋白质是必需的。

图片泉源：QuantaMagazine

但有一个题目：在发育阶段，人体味随机临盆出不计其数个设备了差别受体的T细胞——这是免疫体系充满提防，为形色各别、光怪陆离的（外来）肽所做的预备。然则，在这些肽中，有很多都是人体自身的必要身分。因而，大部份能对自身份子发作免疫回响反映的T细胞都会在发育历程当中被消灭²，而剩下的那些T细胞则会永远地进入循环体系，在不伤害到人体的状况下，清算被感染的和非一般的细胞。也就是说：这个体系具有本身的监督机制。

免疫学研讨里的一个中心题目，就是这些T细胞区分自身（应当置之度外的）和非自身的（应当主动回响反映的）细胞的机制。

现在，研讨人员好像已找到了一个肯定的答案。2019年四月宣布于《eLife》的一对试验[2]，证清楚明了一个从上世纪90年代最先逐渐获得支撑的理论[3]。这个理论的重点在于对机遇的把控：与T细胞受体的连系时长少于5秒的物资即被视为“平安的”，而连系时长更长的份子则会被放入“消灭行列”。韦纳说：“（这些）细胞能将极小的连系时长差放大，以发起一个大很多的细胞回响反映。”

²译者注：负向挑选（negative selection），即在T细胞位于胸腺的发育历程当中，对自身抗原发作免疫回响反映的T细胞会启动细胞凋亡，从而不会出现在成熟的T细胞群落中。

— David Marchal

动力学校正理论

这个叫做“动力学校正”（kinetic proofreading）的理论竖立（并得名）于几十年前[4]。它阐清楚明了核糖体用准确的氨基酸序列来临盆蛋白链的机制：只有当相干的细胞构造之间的连系时长到达一个症结阈值时，一个氨基酸才被加到当前的蛋白链中。科学家们已完整理清了这个基于时候的校正顺序里的统统步骤。

然则，T细胞版的动力学校正顺序就没那末清楚明了了。长久以来，我们都没要领确认T细胞中是不是也存在动力学校正：对动力学校正猜想的测试，显现了在连系时长与T细胞活性之间的相干性，这一点和动力学校正的展望符合；但这些测试体式格局都没法将连系时长的影响，与诸如份子构造转变和连系强度之类的生物物理学要素完整离开。另外，研讨人员还晓得，有很多他们不能丈量、以至从未斟酌过的潜伏影响要素。

但这个困难现在已被解开。分别由位于旧金山的韦纳和位于德国弗莱堡大学（University of Freiburg）的免疫学家沃尔夫冈·沙梅尔（Wolfgang Schamel）率领的两个组，各自用一个新设想的体系供应了（T细胞动力学校正）的肯定性证据。

两个组都使用了光遗传学手艺——这项手艺用光来掌握细胞。一般，光遗传学手艺会被用来刺激或缄默沉静经由了基因编辑的光敏神经元，但在近来的十年，“人们最先用光敏蛋白来做很多差别的事变，比方掌握蛋白质之间的相互作用。我把这个叫做‘细胞光遗传学’”。生物学家钱德拉·塔克（Chandra Tucker）说。

新的研讨初次将光遗传学手艺运用到了T细胞上——而且针对的是T细胞的外表，而非内部活动。有一对特别的植物蛋白会在光照下相互连系，而沙梅尔等人就利用了这一点。他们让一个T细胞受体显现出个中一个蛋白，再用另一个蛋白去与它连系。只要对细胞施以光照，即可掌握T细胞受体（与蛋白）连系的时长——这个要领终究让研讨人员们可以挑选性地掌握连系时长。（这项造诣自身是极为晦涩的：为了让这套体系一般运转，他们阅历了好几年的重复试错，专业的猜想和试验，还用上了特制的仪器。）

韦纳和道格·蒂舍尔（他的一位研讨生）则利用了另一对光敏植物蛋白和一个去掉了过剩部份的、非自然存在的T细胞受体。他们的要领中的很多其他部份也和沙梅尔的不一样，但不管怎样，他们都掌握住了除了连系时长以外的统统变量³。

³译者注：斟酌到“掌握除了连系时长以外的统统变量”几乎是一个不可以的使命（尤其在生物试验里），译者以为作者在这句中强调了事实状况。

使人惊奇的是：两个组获得了雷同的效果。他们发明：当且仅当一个连系事宜的时长凌驾约莫5秒时，这个T细胞才会被激活。“某种程度上来讲，”加州大学伯克利分校的化学家杰伊·格罗夫斯（ Jay Groves）说道，“全部T细胞受体信号级联收集就像一个小小的化学盘算机，可以丈量连系时长。除此以外，这个收集照样一个单份子感受器。”

这个历程之所以可以胜利，是由于在发育初期时，免疫体系会阅历一段所谓的“练习期”：未成熟的T细胞会接收身材里统统自身份子的浸礼；假如一个T细胞与任何如许的份子的连系时长凌驾5秒，这个细胞就会被消灭。如许，剩下的T细胞就只会与它们从未见过的份子历久连系，也恰是这些T细胞构成了身材的免疫体系。

— Farid Ghanbari

耽误启动

虽然细胞丈量连系时长的机制仍不为我们所知，然则专家们对发作的事变已有了大抵的观点：从一个T细胞受体与一个份子连系的那一霎时最先，细胞必需被一系列不可逆的生化回响反映激活。假如这个份子在信号级连的运转历程当中离开过早，那末统统又要被颠覆重来。包含韦纳、沙梅尔和格罗夫斯在内的研讨人员们，还在尝试说明这些中心步骤，并弄清每一个步骤在T细胞的连系时长的丈量才能中饰演了什么角色。

但是， 经由蒂舍尔和韦纳简化的T细胞试验给出了一个初期却惊人的线索：连系时长并不是从目的份子和T细胞受体连系的霎时最先盘算，而是有一个还未被肯定的短暂停留。

这项发明还须要活体T细胞体系的考证，而且一些研讨人员还持有各自的保留意见（比方格罗夫斯，就以为信号级联中的多个层级会同时盘算连系时长，而T细胞受体则会辅佐这个历程）。但假如这是真的，“（依旧）会异常新鲜”，沙梅尔说。他对这项发明仍抱有质疑的立场：“这个效果异常使人困惑和惊奇，由于我们一向以为，连系时长的盘算是从第一个事宜（份子与受体连系）最先的。但（这项效果表明）不是如许的，对时长的盘算会耽误启动。”

韦纳补充道：“我们曾以为，最可以成为动力学校正的机理的那一步，貌似并不是最主要的一步。”与之差别，信号级联中离连系处更远的、发作时候更晚的那些步骤好像更主要。对他来讲，这项效果示意，“区分自身和非自身，是睁开的信号级联收集的一个特征……并提出了‘T细胞受体在这个历程当中终究饰演什么角色’的风趣题目。”

固然，T细胞的激活机制中，另有很多谜团须要处理。在发表于《科学》的一篇论文中，格罗夫斯等人填补了个中的一些机理空缺[5]。免疫学家罗纳尔德·日耳曼（Ronald Germain）指出，沙梅尔和韦纳的研讨也须要和现在正在举行中的一些专注于特定范例的相互作用的研讨整合。

至于未来，研讨人员们以为他们的试验体式格局能展示份子动力学在很多历程当中的作用——从细胞形状的调控到基因表达。这类试验体式格局也可以指导我们发明潜伏的免疫疗法，也可以说明免疫体系进击自身细胞或没法对侵入者作出回响反映所形成疾病的道理。

拓展浏览：

[1] 自身/非自身题目的一些基本观点：https://www.khanacademy.org/science/high-school-biology/hs-human-body-systems/hs-the-immune-system/v/self-versus-non-self.

[2] Tischer & Weiner. (2019). ‘Light-based tuning of ligand half-life supports kinetic proofreading model of T cell signaling’. Retrieved from: https://elifesciences.org/articles/42498.

[3] McKeithan. (1995). ‘Kinetic proofreading in T-cell receptor signal transduction’. Retrieved from: https://www.pnas.org/content/92/11/5042.long.

[4] Hopfield. (1974). ‘Kinetic Proofreading: A New Mechanism for Reducing Errors in Biosynthetic Processes Requiring High Specificity’. Retrieved from: https://www.pnas.org/content/71/10/4135.

[5] Huang et al. (2019). ‘A molecular assembly phase transition and kinetic proofreading modulate Ras activation by SOS’. Retrieved from: https://science.sciencemag.org/content/363/6431/1098.

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